표적 약물 전달을 위한 장용성 캡슐 제형 개발자가 반드시 알아야 할 pH 임계값

제약 제조와 빈 경질 캡슐 공급의 교차점에서 15년간 일하면서 저는 동일한 제형 실패 사례가 반복되는 것을 목격했습니다. 유망한 약물 후보 물질(주로 펩타이드, 프로바이오틱스 또는 효소)이 pH 6.8에서의 용해 시험에서 탁월한 성능을 보이지만, 캡슐 껍질이 매우 가변적인 위장 환경에서 약물을 보호하지 못해 임상 시험에서 실패하는 경우입니다.

근본적인 원인은 약물 성분 자체가 아닌 경우가 대부분입니다. 캡슐의 pH에 ​​따른 약물 방출 임계값이 원인입니다.

장용성 캡슐은 위산에 강하고 소장의 높은 pH에서 분해되도록 설계되었습니다. 하지만 어디 약물이 장내에서 방출되는 부위(십이지장(pH 5.5~6.0), 공장(pH 6.0~7.0), 회장(pH 7.0~7.5))는 고분자 코팅의 pH 임계값에 따라 결정됩니다. 잘못된 임계값을 선택하면 약물이 너무 일찍 방출되거나(위산에 노출됨) 너무 늦게 방출될 수 있습니다(최적의 흡수 시기를 놓침).

~에 샨시 캡슐저희는 Renhe의 전문 기술팀과의 파트너십을 통해 제품을 생산합니다. 제약용 장용 방출형 빈 HPMC 캡슐 전 세계의 건강기능식품 고객을 대상으로 연구를 진행하고 있습니다. 이 글은 의약품 제형 과학자와 경구용 고형제(OSD) 구매 담당자들이 목표 약물 전달 용도에 맞는 장용 캡슐 시스템을 선택하는 데 필요한 pH 임계값 데이터를 제공하기 위해 작성되었습니다.

pH에 의한 약물 방출의 생리학적 기전 — 1.2와 6.8로는 충분하지 않은 이유

표준 약전 방법(USP 및 USP )에서는 장용 코팅 제형이 pH 1.2의 모의 위액(SGF)에서 2시간 동안 내성을 유지하고, pH 6.8의 모의 장액(SIF)에서 45분 이내에 붕해되어야 한다고 규정하고 있습니다. 이러한 이진 표준(산성 내성, 중성에 가까운 온도에서의 방출)은 많은 지연 방출 제품에 적합하지만, 특정 장 분절에 대한 표적 전달에는 부적합합니다.

이유는 다음과 같습니다. 인간의 위장관은 계단식 pH 변화가 아닌 연속적인 pH 기울기를 나타냅니다.

• (공복 상태의) 위: pH 1.0–2.5
• 위장 (식사 후): pH 3.0~6.0 (장용 코팅의 완충 작용을 하여 조기 방출을 유발할 수 있음 - "음식물 효과" 문제)
• 십이지장: pH 5.5–6.2
• 공장: pH 6.2–7.0
• 회장: pH 7.0–7.5
• 콜론: pH 5.5–7.0 (세균 발효로 인해 감소함)

저는 회장 방출형 프로바이오틱스 제제(목표 pH ≥ 7.0)를 표준 EUDRAGIT® L 30 D-55 폴리머로 코팅된 HPMC 캡슐에 담는 프로젝트에 참여했습니다. 이 폴리머는 pH ≥ 5.5에서 용해됩니다. 캡슐은 십이지장에서 프로바이오틱스를 방출했는데, 이는 회장에 도달하기 60~90분 전이었습니다. 이로 인해 생존 가능한 세포들이 담즙산에 노출되어 CFU 수가 3 log 단위 감소했습니다. 결과적으로 이 제제의 임상적 효능은 사실상 없었습니다.

해당 프로젝트는 고객에게 18개월의 개발 기간과 40만 달러 이상의 비용을 초래했습니다. pH 7.0의 내성을 가진 다른 캡슐 껍질을 사용했더라면 프로그램을 살릴 수 있었을 것입니다.

일반적인 장용성 고분자와 그 pH 임계값

캡슐 껍질의 장용성은 폴리머 코팅 또는, 기성품 장용 HPMC 캡슐의 경우 껍질 재질 자체에서 비롯됩니다. Shancy에서 제조하는 제품과 업계에서 일반적으로 사용하는 제품을 기준으로 관련 폴리머 시스템과 해당 용해 pH 임계값은 다음과 같습니다.

메타크릴산 공중합체(EUDRAGIT® 제품군)

셀룰로스 기반 고분자

• HPMC-AS(하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트): 치환 유형에 따라 pH 5.5~7.0에서 용해됩니다. 메타크릴레이트에 비해 하전된 약물 물질과의 이온 상호작용이 적다는 장점이 있습니다. Shancy에서는 HPMC 기반 장용 캡슐 껍질의 주요 장용성 고분자로 HPMC-AS를 사용합니다.
• CAP(셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트): pH 6.0 이상에서 용해됩니다. 비용 효율적이지만 필름 형성 특성 면에서는 HPMC-AS보다 유연성이 떨어집니다. 일부 일반 장용 코팅 제형에 여전히 사용됩니다.

Shancy의 제조 방식

당사의 특수 장용성 정제 빈 껍질은 고품질 HPMC(히프로멜로스)를 기본으로 하고, 고객이 요구하는 정확한 pH 임계값을 달성하기 위해 HPMC-AS와 메타크릴산 공중합체를 최적화하여 배합한 껍질을 사용합니다. 당사의 표준 제품은 세 가지 임계값 프로파일을 제공합니다.

• SC-Enteric-55: pH 5.5 이상에서 작용하며, 십이지장에서 방출되도록 최적화되었습니다. 코팅 중량: 8–10 mg/cm². USP 위산 저항성 기준을 충족합니다.
• SC-Enteric-70: pH 7.0 이상에서 효과를 나타내며, 회장 표적화를 위해 설계되었습니다. 코팅 중량: 12~14mg/cm². 필름 유연성 향상을 위해 가소제로 가교 처리되었습니다.
• SC-장내용-맞춤형: 공장 투여를 위한 혼합 임계 프로파일(pH 6.0–6.8). pH 트리거는 코팅 제형에서 HPMC-AS와 메타크릴산 공중합체의 비율을 조정하여 조절합니다.

저는 USP Apparatus I(바스켓형, 100RPM)을 사용하여 각 프로파일을 사내에서 직접 검증했습니다. 검증에는 0.1N HCl(pH 1.2) 용액에서 2시간 동안 처리한 후, 목표 pH에 따라 pH 6.0 인산염 완충액, pH 6.8 완충액 또는 pH 7.0 완충액을 순차적으로 적용하는 방식이 사용되었습니다. 당사의 품질 관리 출시 기준은 산성 단계에서 캡슐이 전혀 붕괴되지 않고, 목표 pH 완충액에 투입된 후 45분 이내에 80% 이상의 캡슐이 붕괴되어야 한다는 것입니다.

규제 표준 — USP 및 그 이후

장용 코팅 제형에 대한 현행 규제 체계는 주로 다음과 같은 요소에 의해 정의됩니다.

• USP 일반 장 (분해): 속방형 ​​캡슐 및 일반 캡슐에 사용 가능합니다. 장용 코팅 제품에는 적합하지 않습니다.
• USP 일반 장 (지연 방출 제형의 붕해): 적용되는 표준. 제형은 SGF(pH 1.2)에서 2시간 동안 안정해야 하며, SIF(pH 6.8)에서 45분 이내에 붕해되어야 합니다. 시험에는 디스크가 있는 바스켓랙 장치 A가 사용됩니다.
• USP 일반 조항 (해산): 장용 코팅 제품의 경우 일반적으로 2단계 용해가 필요합니다. 먼저 pH 1.2에서 2시간(산성 단계, 10% 이하 방출) 동안 용해한 후, pH 6.8 완충액(장내 단계, 속방형 코팅 제품의 경우 45분 내 80% 이상 방출)에서 용해합니다.
• 유럽 ​​약전 제2.9.1장(분해): USP와 유사하지만 SGF 대신 0.1 M HCl을 사용한다고 명시되어 있습니다. 주요 차이점은 유럽 약전(Ph. Eur.)에서는 바스켓-랙 어셈블리를 사용 전에 37°C의 물에 담가야 한다는 점인데, 이는 시험의 반복성에 영향을 미치는 세부 사항입니다.

단순히 "지연 방출"이 아닌 특정 장 부위를 목표로 하는 제형 개발자에게는 이러한 표준 시험이 필요하지만 충분하지는 않습니다. 저는 USP 에 생물학적으로 적합한 용출 시험법을 추가할 것을 권장합니다. 이 시험법은 pH 5.0 및 6.5의 식후 상태 모사 장액(FeSSIF)을 사용하고, 식후 위를 모사하기 위해 pH 3.0에서 30분간 산성 환경에 노출시키는 과정을 포함합니다. 저희 샨시 연구소에서는 USP 를 통과한 캡슐도 FeSSIF 식후 상태 시험에서 최대 40%까지 조기 방출되는 것을 확인했습니다. 이는 음식과 함께 복용해야 하는 제품의 경우 매우 중요한 위험 요소입니다.

장용 캡슐 공급업체 선정 기준 — 제가 추천하는 사항

저는 브랜드 제약 및 건강기능식품 고객사를 대상으로 캡슐 공급을 관리해 온 경험을 바탕으로, 제형 개발자들이 장용 캡슐 공급업체를 승인하기 전에 다음과 같은 자격 검증 데이터를 확인하는 것이 좋다고 권장합니다.

1. 배치 간 용해 재현성

연속된 3개 상업용 배치에 대한 용해 프로파일(단일 지점 방출 측정뿐 아니라)을 요청하십시오. 용해가 시작되는 pH 임계값은 배치 간 ±0.2 pH 단위 이내로 변동해야 합니다. 공급업체가 이를 입증하지 못할 경우 코팅 공정 관리가 미흡한 것입니다. 당사의 GMP 시설에서는 USP Apparatus II(패들, 75 RPM)를 사용하여 pH 변화법으로 모든 생산 배치의 용해 프로파일을 측정하고, 6개의 용기 모두 합격 기준을 충족하는 경우에만 배치를 출하합니다.

2. 보관 안정성 및 교차결합 위험

HPMC 기반 장용 캡슐은 젤라틴 캡슐에 비해 가교 결합이 일어나지 않는다는 장점이 있습니다. 젤라틴 캡슐은 고온(> 30°C)이나 알데히드(블리스터 포장 밀봉재에 흔히 사용됨)에 노출될 경우, 목표 pH에서도 분해가 어려운 가교 단백질 네트워크를 형성할 수 있습니다. 반면 HPMC는 화학적으로 불활성이며 가교 결합이 일어나지 않습니다. 당사는 SC-Enteric-55 캡슐에 대해 24개월간 실시간 안정성 연구(25°C/상대습도 60%)를 수행한 결과, 용출 양상에 변화가 없음을 확인했습니다. 가속 조건(40°C/상대습도 75%)에서도 용출 양상은 6개월 동안 규격 범위 내에 유지되었습니다.

3. 기기 호환성

당사의 장용 캡슐은 표준 HPMC 캡슐과 동일한 치수 공차(길이 ±0.30mm, 외경 ±0.05mm, 벽 두께 ±0.02mm)로 생산됩니다. GKF, Bosch, Zanasi 캡슐화 장비에서 별도의 수정 없이 사용 가능합니다. 저는 고객사 시설에서 GKF 1500 장비를 사용하여 50만 개의 캡슐을 시범 생산하는 과정을 직접 감독했는데, 캡슐 걸림, 캡슐 겹침 현상, 캡슐 밴드 분리 현상 등이 모든 중량 검사 샘플에서 발견되지 않았습니다.

4. 흡습성 제어

HPMC 캡슐 껍질은 기계적 강도를 유지하기 위해 40~60% 상대습도에서 보관해야 합니다. 30% 상대습도 미만에서는 HPMC가 부서지기 쉬워 캡슐화 과정에서 균열이 발생할 수 있습니다. 70% 상대습도 이상에서는 껍질이 끈적거려 기계 호퍼에 달라붙을 수 있습니다. 당사는 제습제 용기와 습도 표시 카드가 들어 있는 밀봉된 알루미늄 호일 파우치에 캡슐을 담아 배송합니다. 저는 항상 고객에게 캡슐 도착 시 수분 함량이 4.0~6.5% 범위를 벗어나는 경우, 충전 전에 습도 조절을 해야 한다고 안내합니다.

공장 인증 및 품질 보증

렌헤와의 전략적 파트너십을 통해 운영되는 샨시의 장용 캡슐 제조 공정은 국제 의약품 부형제 협의회(IPEC) 가이드라인에 부합하는 GMP 표준을 준수합니다. 당사의 품질 시스템은 다음과 같은 사항을 제공합니다.

• GMP 인증(중국 국가약품감독관리국 및 국제 유사 기준): 모든 생산 배치는 cGMP 기준에 따라 제조되며, 고분자 원료 입고부터 완제품 캡슐 출하까지 전체 배치 기록이 추적 가능합니다.
• FDA DMF(의약품 마스터 파일): 당사의 장용 캡슐 마스터 파일은 미국 FDA에 등록되어 있어 제약 회사 고객들이 신약 허가 신청(NDA) 및 신약 허가 신청(ANDA) 시 별도의 보조 데이터를 생성할 필요 없이 해당 파일을 참조할 수 있습니다.
• 할랄 인증: 모든 캡슐 껍질과 장용 코팅 재료는 할랄 인증을 받았습니다. HPMC 껍질과 코팅에는 동물성 젤라틴이 사용되지 않습니다.
• ISO 9001 / ISO 14001: 품질 관리 및 환경 관리 시스템은 제3자 인증기관에 의해 매년 감사를 받습니다.

당사의 품질 관리 연구소에서는 모든 배치에 대해 다음과 같은 테스트를 수행합니다.

• 붕해 시험(USP ): 캡슐 6개를 SGF 용액에 2시간 동안 담근 후, SIF pH 6.8 완충액에 담그십시오.
• 용출 프로파일(USP ): 캡슐 12개(SGF 단계: 10% 이하 방출; ​​완충액 단계: 45분 내 80% 이상 방출)
• 중량 편차: 공칭 충전 중량의 ±5%
• 수분 함량: 4.0~6.5% (칼 피셔 적정법)
• 미생물 기준치: 총 미생물 수(TAMC) ≤ 100 CFU/g, 총 미생물 수(TYMC) ≤ 10 CFU/g, 대장균 및 살모넬라균 부재
• 중금속: 납, 비소, 카드뮴, 수은 각각 10ppm 이하

저는 배치 출하 전 모든 규격 미달 결과를 검토하는 품질 관리 검토 위원회에 소속되어 있습니다. 2025년 저희 배치 출하 승인율은 98.3%였으며, 불합격된 세 배치는 모두 수분 함량 편차와 관련된 것이었습니다. 이 문제는 고객의 입고 검사가 아닌 출하 전에 발견되었습니다.

실제 적용 사례 — 약물 프로필에 맞는 pH 임계값 설정

제 프로젝트 경험을 바탕으로 장용성 pH 임계값 선택을 위한 의사결정 매트릭스는 다음과 같습니다.

이 매트릭스는 출발점에 불과하다는 점을 강조하고 싶습니다. 모든 약물은 캡슐 껍질 및 코팅과 각기 다른 방식으로 상호작용합니다. 예를 들어, 메살라민 제형의 경우 약물 성분 때문에 용해 매체의 국소적인 pH 저하가 발생하여 pH 7.5(표준 권장치보다 1단계 높은 값)에서 용해가 시작되는 것을 본 적이 있습니다. 임상 배치에 착수하기 전에 반드시 실제 캡슐 껍질(대체 물질이 아닌)을 사용하여 제형별 용해 연구를 수행해야 합니다.

처음부터 pH 임계값을 제대로 설정하기

장용성 캡슐 개발은 pH 임계값을 잘못 설정하면 처음부터 다시 시작해야 하는 분야 중 하나입니다. 속방형 캡슐의 경우 충전량을 조정하여 재실험할 수 있지만, 장용성 캡슐의 경우 실패할 경우 새로운 코팅 제형, 새로운 금형(캡슐 크기가 변경될 경우), 그리고 새로운 안정성 프로그램을 다시 개발해야 하는 경우가 많습니다.

생리적 pH 기울기를 이해하고, 목표 부위에 맞는 고분자 시스템을 선택하고, 공급업체의 자격 데이터를 검증함으로써 세 번째 시도가 아닌 첫 번째 시도에서 적합한 장용성 캡슐을 지정할 수 있습니다.

신약 개발 프로그램에서 장용 캡슐을 평가하고 계시다면, 저희 웹사이트를 방문해 주시기 바랍니다. 장용캡슐 제품 페이지 제품 사양 및 연락처 정보는 다음을 참조하십시오.